Los ensayos clínicos son la base de los avances médicos modernos; sin embargo, muy pocas personas conocen su historia y su evolución a lo largo del tiempo. Estos estudios son esenciales para el desarrollo de nuevos tratamientos, medicamentos y terapias que mejoran la calidad de vida de millones de personas en todo el mundo. A lo largo de los siglos, la forma en que se han llevado a cabo los ensayos clínicos ha cambiado drásticamente, pasando de métodos rudimentarios a estudios controlados sofisticados y altamente regulados.
Hoy en día, los ensayos clínicos son procesos altamente regulados y seguros, diseñados para garantizar la eficacia y seguridad de los tratamientos antes de su aprobación y uso generalizado. Sin embargo, esto no siempre ha sido así. Durante gran parte de la historia, la investigación médica se basó en la observación y la experimentación sin regulaciones estrictas, lo que condujo a descubrimientos significativos, pero también planteó riesgos considerables para los participantes.
Desde los primeros intentos de probar remedios naturales en la antigüedad hasta los estudios modernos que emplean tecnología de vanguardia y metodologías rigurosas, la historia de los ensayos clínicos es una historia de aprendizaje, ética y progreso científico. Cada descubrimiento, regulación e innovación ha contribuido al desarrollo de tratamientos más seguros y eficaces, beneficiando a las generaciones presentes y futuras.
La primera clínica
Juicios en la historia
El primer registrado
Ensayo clínico (1562 a. C.)
El Libro de Daniel en la Biblia: Durante su reinado en Babilonia, el rey Nabucodonosor ordenó a su pueblo comer solo carne y beber solo vino, creyendo que esta dieta los mantendría en óptimas condiciones físicas. Sin embargo, varios jóvenes nobles preferían una dieta de verduras y se oponían al decreto real. Como solución de compromiso, el rey permitió a estos rebeldes seguir una dieta de legumbres y agua, pero solo durante diez días.
Al final del experimento, los vegetarianos parecían más sanos y mejor nutridos que quienes siguieron la dieta del rey. Al ver esto, el rey les permitió continuar con su dieta preferida. Aunque rudimentario, este puede considerarse el primer ensayo clínico documentado, que demuestra cómo la observación y los métodos comparativos pueden utilizarse para evaluar la eficacia de una intervención.
El “Canon de la Medicina”
por Avicena (1025 d.C.)
Esta enciclopedia médica, escrita por el erudito persa Ibn Sina (Avicena), abarcó una amplia gama de temas médicos y científicos. Sugería que los ensayos clínicos debían probar un remedio en su estado natural en una enfermedad sin complicaciones. Avicena también recomendaba estudiar dos casos opuestos, analizar el tiempo de acción y verificar la reproducibilidad de los efectos.
These principles resemble a modern approach to clinical trials. However, historical records do not confirm whether these guidelines were systematically applied in medical practice at the time.
1537 – El famoso cirujano
El cirujano francés Ambroise Paré era responsable de tratar a los soldados heridos en el campo de batalla. En aquella época, el tratamiento convencional para las heridas de bala consistía en cauterizar las heridas con aceite hirviendo. Sin embargo, durante una batalla, la cantidad de soldados heridos fue abrumadora y Paré se quedó sin aceite. Esto lo obligó a improvisar con un tratamiento alternativo:
“Al final, me quedé sin aceite y me vi obligado a aplicar un ungüento digestivo hecho con yema de huevo, aceite de rosa y trementina”.
Esa noche, Paré no pudo dormir, temiendo haber fallado a sus pacientes. Sin embargo, a la mañana siguiente, se sorprendió por lo que encontró:
“Me desperté temprano para ver cómo estaban y, más allá de mis expectativas, aquellos a quienes les había aplicado el ungüento digestivo sintieron poco dolor, sus heridas no estaban hinchadas ni inflamadas, y habían dormido toda la noche”.
En cambio, los soldados tratados con aceite hirviendo sufrieron fiebre, dolor extremo e inflamación severa de las heridas. Esta experiencia llevó a Paré a una conclusión importante:
“Decidí entonces no volver a quemar cruelmente a los pobres heridos de bala”.
Este momento marcó un cambio significativo en las prácticas quirúrgicas y demostró la importancia de la observación cuidadosa, el tratamiento comparativo y los enfoques humanitarios en la atención médica.
1747 – El juicio por escorbuto de James Lind
(Siglo XVIII)
En 1747, el médico escocés James Lind realizó lo que se considera el primer ensayo clínico moderno.
Mientras trabajaba como cirujano en un buque de la armada británica, Lind quedó horrorizado por la alta tasa de mortalidad causada por el escorbuto entre los marineros. Decidido a encontrar una cura, diseñó un experimento comparativo. En su libro de 1753, Tratado sobre el Escorbuto, Lind detalló cómo seleccionó a 12 marineros “lo más parecidos posible entre sí” y los dividió en seis parejas. Todos recibieron la misma dieta básica, pero cada pareja recibió un suplemento diferente: sidra, elixir de vitriolo (ácido sulfúrico), vinagre, cítricos y un “remedio electivo recomendado por un cirujano del hospital”. Los dos pacientes más graves recibieron agua de mar como tratamiento.
Lind registró los resultados:
“Los efectos positivos más repentinos y visibles se observaron en quienes consumieron naranjas y limones. Uno de ellos estuvo apto para trabajar en seis días. El otro tuvo la recuperación más significativa de todos los participantes del ensayo. Después de los cítricos, pensé que la sidra tuvo los mejores efectos”. Este experimento demostró el papel crucial de la vitamina C en la prevención del escorbuto y sentó las bases para ensayos clínicos controlados, en los que diferentes grupos reciben intervenciones distintas y sus resultados se comparan sistemáticamente.
Retrato de James Lind. Fuente: Biblioteca Wellcome, Londres. Grabado puntillista de J. Wright, basado en Sir G. Chalmers, 1783.
1780 Gilbert Blane y el
Primer ensayo clínico a gran escala
In the 1700s, scurvy was alarmingly prevalent among sailors, leading to the failure of numerous naval operations. This disease, combined with fevers and other illnesses caused by the unsanitary conditions on ships, posed a severe threat to naval forces.
In October 1781, Scottish physician Gilbert Blane conducted a large-scale study and demonstrated that one in seven sailors in the West Indies fleet died from scurvy annually. Based on his observations, he recommended preventive measures such as the supply of wine, fresh fruit, and other provisions to help combat the disease. Additionally, he advocated for stricter health regulations and improved discipline in naval hygiene practices.
By July 1782, Blane reported remarkable results: the annual mortality rate among sailors had dropped to one in twenty. His findings contributed significantly to the widespread adoption of citrus fruit rations in the British Navy, a practice that ultimately helped eradicate scurvy from the fleet.
1816 Alexander Hamilton:
El camino hacia la aleatorización
Ensayos clínicos
En 1816, el cirujano del ejército británico Alexander Lesassier Hamilton informó sobre un ensayo controlado realizado durante la Guerra de la Independencia Española (también conocida como la Guerra de la Independencia Española) para evaluar los efectos (perjudiciales) de las sangrías para la fiebre. Según Hamilton, en cuanto a los enfermos, se dispuso que «cada uno de nosotros fuera responsable de un tercio del total. Los enfermos fueron recibidos indiscriminadamente y atendidos, en la medida de lo posible, con el mismo cuidado y las mismas comodidades. Ni el Sr. Anderson ni yo usamos la lanceta ni una sola vez. Él perdió dos casos, yo cuatro, mientras que del otro tercio (tratado con sangrías), 35 pacientes murieron».
1863 Austin Flint:
La introducción
del placebo
La palabra «placebo» apareció por primera vez en la literatura médica a principios del siglo XIX. El Diccionario Médico de Hooper de 1811 la definió como «un epíteto que se le daba a cualquier medicamento más para complacer que para beneficiar al paciente». El médico estadounidense Austin Flint planeó el primer estudio clínico que comparaba un remedio ficticio con un tratamiento activo, el cual detalló en su libro Tratado sobre los principios y la práctica de la medicina, publicado en 1886. Flint trató a 13 pacientes con reumatismo con un extracto de hierbas en lugar de un remedio aprobado. Posteriormente, informó: «Este se administraba con regularidad y se hizo conocido en mis salas como el ‘remedio placebo’ para el reumatismo. La evolución favorable de los casos fue tal que se ganó la plena confianza de los pacientes».
El avance de
Ensayos clínicos en el
siglo XIX
El siglo XIX trajo consigo un mayor interés por la experimentación científica y la aplicación del método experimental en medicina. Los tratamientos comenzaron a probarse de forma más sistemática, aunque aún sin una normativa estricta.
Louis Pasteur y
Ensayos de vacunas
Uno de los avances más importantes de este período fue el trabajo de Louis Pasteur, quien realizó ensayos experimentales para desarrollar vacunas. Pasteur, químico y microbiólogo francés, revolucionó la medicina con sus descubrimientos sobre los microorganismos y su papel en las enfermedades. Su teoría microbiana de la enfermedad fue fundamental para el desarrollo de tratamientos preventivos, como las vacunas.
En 1885, probó con éxito la primera vacuna contra la rabia en un niño llamado Joseph Meister, mordido por un perro rabioso. En aquel entonces, la rabia era una enfermedad mortal sin tratamiento eficaz. Pasteur y su equipo habían trabajado en el desarrollo de una vacuna debilitando el virus de la rabia mediante un proceso de atenuación en tejido nervioso de conejo.
Cuando llevaron a Meister a Pasteur, el niño corría un alto riesgo de desarrollar la enfermedad. Aunque Pasteur no era médico, decidió administrar su vacuna experimental mediante una serie de inyecciones, con la esperanza de salvarle la vida. Para sorpresa y alegría del equipo, Joseph Meister sobrevivió sin desarrollar síntomas de rabia, lo que demostró la eficacia de la vacuna.
Este fue un hito clave en la historia de la investigación clínica y la inmunología, al confirmar que las vacunas podían prevenir enfermedades mortales. Además, este descubrimiento sentó las bases para el desarrollo de futuras vacunas y la expansión de la investigación médica en microbiología. Gracias al trabajo de Pasteur, la vacunación se convirtió en un método crucial para la prevención de enfermedades infecciosas, salvando millones de vidas hasta el día de hoy.
1932 The Tuskegee
Experimento de sífilis
Uno de los ejemplos más infames de experimentación poco ética en humanos fue el Estudio de Sífilis de Tuskegee, realizado en el Hospital Tuskegee de Alabama. Este estudio clínico sobre la sífilis duró 40 años y se llevó a cabo sin el consentimiento informado de los participantes: 600 hombres afroamericanos (400 infectados y 200 sanos como grupo de control). Se les dijo falsamente que estaban recibiendo tratamiento para la “mala sangre”, un término local utilizado para describir diversas enfermedades, como la sífilis, la anemia y la fatiga.
Los participantes enfermos no recibieron el tratamiento adecuado para curar su enfermedad, incluso después de descubrirse la penicilina como un tratamiento eficaz para la sífilis. El objetivo del estudio era comparar la progresión de la sífilis en pacientes sin tratamiento con la de hombres sanos.
Este caso dio lugar a la elaboración del Informe Belmont (1978), titulado Principios y directrices éticas para la protección de los sujetos humanos de la investigación, encargado por el gobierno estadounidense. Redactado por un panel de expertos, el informe estableció tres principios éticos:
Respeto a las personas
Beneficencia
Justicia
Pacientes del Hospital Tuskegee
1943 Primer ensayo controlado doble ciego:
Patulina para el resfriado común
El Consejo de Investigación Médica (MRC) del Reino Unido realizó un ensayo entre 1943 y 1944 para investigar el uso de la patulina, un extracto de Penicillium patulinum, como tratamiento para el resfriado común. Este fue el primer ensayo comparativo doble ciego con controles concurrentes en la población general. También fue uno de los últimos ensayos en utilizar una asignación de sujetos no aleatoria o cuasialeatoria.
1946 Austin Bradford Hill:
Primer tratamiento curativo aleatorio
Ensayo de estreptomicina
El concepto de aleatorización se introdujo en 1923. Sin embargo, el primer ensayo controlado aleatorio de estreptomicina en la tuberculosis pulmonar se realizó en 1946 por el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (MRC), con el epidemiólogo inglés Austin Bradford Hill como estadístico principal.
Este ensayo estableció un estándar meticuloso para el diseño y la ejecución, utilizando criterios sistemáticos para el reclutamiento y la recopilación de datos, a diferencia de muchos estudios contemporáneos. Una ventaja clave de la aleatorización sobre la alternancia simple fue la ocultación de la asignación del tratamiento en el momento del reclutamiento de los pacientes. Otra característica significativa fue el uso de medidas objetivas, como la interpretación experta de radiografías por parte de especialistas que desconocían la asignación del tratamiento de los pacientes.
El epidemiólogo inglés Austin Bradford Hill.
1960 La tragedia de la talidomida
Los términos talidomida y defectos congénitos se vincularon permanentemente debido a que las mujeres embarazadas que usaban talidomida, comercializada desde 1957 en Alemania como sedante y analgésico, dieron a luz a niños con malformaciones graves.
En noviembre de 1960, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) denegó la solicitud de comercialización de la talidomida en Estados Unidos debido a sus posibles efectos en el feto. En 1961, se descubrió la asociación entre la talidomida y la embriopatía grave, lo que provocó su retirada del mercado en Alemania, el Reino Unido, Australia y otros países.
La talidomida se comercializó en Alemania desde 1957 como sedante y analgésico para las náuseas en mujeres embarazadas.
Declaración de Helsinki de 1964:
Principios éticos para la investigación médica que involucra
Sujetos humanos
La Asociación Médica Mundial (AMM) elaboró esta declaración como una declaración de principios éticos para orientar a los médicos y demás participantes en la investigación médica con seres humanos. Fue el primer documento que exigió que la investigación biomédica en seres humanos se adhiriera a principios científicos generalmente aceptados.
Conferencia Internacional de 1996 sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas (ICH-GCP)
La Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas (ICH-GCP) es un conjunto de estándares éticos y científicos para el diseño, la realización, el registro y la presentación de informes de ensayos clínicos que involucran a sujetos humanos.
Finalizada en 1996, esta conferencia reunió a representantes de agencias reguladoras y de la industria de Europa, Japón y Estados Unidos, así como de la Organización Mundial de la Salud (OMS), Canadá, los países nórdicos y Australia. Su objetivo fue armonizar los requisitos regulatorios para los ensayos clínicos, estableciendo principios fundamentales como el consentimiento informado, la seguridad y el bienestar de los participantes, la calidad de los datos y la integridad de los resultados. Además, proporciona directrices detalladas sobre aspectos específicos de la planificación, ejecución y presentación de informes de ensayos.
Evolución de los ensayos clínicos en el siglo XX
El caso de los estudios no regulados
Antes del siglo XX, los ensayos clínicos carecían de regulaciones estrictas, lo que conducía a prácticas peligrosas y poco éticas. Los medicamentos y tratamientos se probaban sin protocolos estandarizados, poniendo en riesgo la salud de los pacientes. Un caso trágico que marcó un punto de inflexión en la regulación farmacéutica fue el desastre de las sulfanilamidas en Estados Unidos durante la década de 1930.
La sulfanilamida era un agente antibacteriano eficaz en polvo o tabletas. Sin embargo, para hacerla más accesible y atractiva, una compañía farmacéutica creó una versión líquida utilizando dietilenglicol como disolvente, un compuesto altamente tóxico. Sin realizar pruebas de seguridad, el medicamento se distribuyó a nivel nacional, lo que provocó una tragedia: más de 100 personas, incluidos niños, murieron por insuficiencia renal aguda.
La sulfanilamida era un agente antibacteriano eficaz en polvo o tabletas. Sin embargo, para hacerla más accesible y atractiva, una compañía farmacéutica creó una versión líquida utilizando dietilenglicol como disolvente, un compuesto altamente tóxico. Sin realizar pruebas de seguridad, el medicamento se distribuyó a nivel nacional, lo que provocó una tragedia: más de 100 personas, incluidos niños, murieron por insuficiencia renal aguda.
El Código de Núremberg y el
Declaración de Helsinki
Tras la Segunda Guerra Mundial, el mundo conoció los experimentos inhumanos que los nazis realizaban con prisioneros. Estos estudios, realizados sin el consentimiento de los sujetos, incluían exposición a enfermedades, pruebas con sustancias tóxicas y experimentos extremos en condiciones de hipotermia y privación.
En respuesta, en 1947 se promulgó el Código de Núremberg, que establecía los principios éticos fundamentales para la investigación con seres humanos. Entre sus principios clave se encontraban el consentimiento informado voluntario, el beneficio potencial para los participantes y la prevención del sufrimiento innecesario. Este código se convirtió en la base de la bioética moderna y sentó las bases para futuras regulaciones.
Posteriormente, en 1964, la Declaración de Helsinki perfeccionó estos principios, convirtiéndose en la guía ética internacional para la investigación en seres humanos. Redactada por la Asociación Médica Mundial (AMM), la declaración hizo mayor hincapié en la protección de los participantes, la revisión ética por comités independientes y la transparencia en la investigación. También estableció la importancia de la revisión continua de los ensayos clínicos para garantizar que los riesgos sean menores que los beneficios potenciales.
Estos hitos en la regulación de los ensayos clínicos marcaron un cambio radical en la investigación médica, garantizando que los estudios modernos sean más seguros, más éticos y rigurosamente controlados, beneficiando tanto a los participantes como al avance de la ciencia médica.
Ensayos clínicos modernos
Hoy en día, los ensayos clínicos siguen un riguroso proceso dividido en varias fases, diseñadas para garantizar la seguridad y la eficacia de los nuevos tratamientos antes de su comercialización. Cada fase tiene un propósito específico, desde evaluar la seguridad inicial de un fármaco hasta evaluar su eficacia en grandes poblaciones. Gracias a este proceso estructurado, los investigadores pueden identificar posibles riesgos, optimizar las dosis y garantizar que los beneficios de un tratamiento superen cualquier posible efecto adverso.
Ensayos clínicos hoy:
Más segura y más eficiente
Más que nunca
A lo largo de la historia, los ensayos clínicos han evolucionado significativamente. Lo que antes eran pruebas rudimentarias, a menudo con escasa supervisión y una ética cuestionable, se han convertido ahora en procesos altamente regulados y seguros. Gracias a los avances científicos, tecnológicos y a las regulaciones internacionales, los ensayos clínicos modernos están diseñados para priorizar la seguridad de los participantes y garantizar resultados fiables.
Regulación y supervisión:
Un proceso estrictamente supervisado
Para que un medicamento o tratamiento sea aprobado, debe someterse a un exhaustivo proceso de evaluación supervisado por agencias reguladoras. En Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) es responsable de revisar cada nuevo tratamiento, mientras que en Europa, esta función recae en la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Estas instituciones aplican estándares estrictos para garantizar que cada ensayo clínico cumpla con los criterios de seguridad, eficacia y ética.
Además, antes de que un estudio pueda comenzar, debe ser revisado y aprobado por una Junta de Revisión Institucional (JRI). Estos comités garantizan que se respeten los derechos de los participantes, que estén bien informados sobre el estudio y que su bienestar esté protegido en todo momento.
La tecnológica
Revolución en los ensayos clínicos
Los avances tecnológicos han transformado por completo la forma en que se diseñan y realizan los ensayos clínicos. Gracias a herramientas como la inteligencia artificial (IA) y el big data, los investigadores pueden analizar grandes cantidades de información en tiempo real, identificando patrones y predicciones que antes tardaban años en descubrirse.
Inteligencia Artificial (IA): Permite el análisis de datos de pacientes y la predicción de los tratamientos más eficaces, optimizando la selección de participantes y acelerando el proceso de investigación.
Big Data: Al recopilar información de millones de pacientes en todo el mundo, los científicos pueden identificar tendencias y mejorar la precisión de los estudios.
Ensayos Descentralizados: Gracias a la telemedicina y a los dispositivos portátiles, ahora es posible monitorizar a los participantes sin necesidad de acudir físicamente a un hospital o clínica, lo que hace que los ensayos sean más accesibles y eficientes.
Mayor seguridad para los participantes
Uno de los mayores logros de los ensayos clínicos modernos es su enfoque en la seguridad del paciente. A diferencia del pasado, cuando muchos ensayos se realizaban sin el consentimiento adecuado ni una supervisión estricta, los estudios actuales incluyen múltiples mecanismos para garantizar que los participantes estén informados y protegidos en todo momento.
